Do početka juna, svega tri naučne grupe su objavile rezultate uspješnog liječenja bolesnika s teškom kliničkom slikom COVID-19 mezenhimalnim matičnim stanicama, prenosi Večernji.hr.

Među njima su tim izraelskih naučnika iz „Bonus BioGroup-e“, naučnici iz američke kompanije „Sorrento Therapeutics“ te tim hrvatskih naučnika i doktoraa, predvođenih prof.dr.sc. Draganom Primorcem iz Specijalne bolnice Sv. Katarina. Prof.

Saradnja s kolegama iz Slovenije

Primorac je tada u saradnji sa stručnjacima iz Hrvatske te znanstvenicima iz slovenske biotehnološke kompanije „Educell“ i „Biobanka“, objavio prikaz slučaja uspješnog eksperimentalnog liječenja pacijenta s teškim oblikom COVID-19 i razvijenim akutnim respiratornim distres sindromom (ARDS) kao glavnom komplikacijom ove bolesti, u naučnom časopisu „Croatian Medical Journal“ (CMJ).

Eksperimentalno liječenje provedeno je u Kliničkom bolničkom centru Split, postupkom transplantacije alogenih (od imunosno neistovjetnog donora) mezenhimalnih matičnih stanica izdvojenih iz koštane srži zdravog donora, a činjenica da je ovaj pionirski zahvat izveden u Hrvatskoj snažno je pozicionirao hrvatsko zdravstvo na svjetskoj sceni.

Stoga je vijest koju je objavio „The Jerusalem Post“ da je izraelsko Ministarstvo zdravstva upravo odobrilo proširenje inovativnog oblika liječenja aktiviranim mezenhimalnim matičnim stanicama izdvojenih iz masnog tkiva, oboljelih s teškom kliničkom slikom COVID-19, iznimno snažno odjeknula u naučnim krugovima. Odluka izraelskog Ministarstva zdravstva je uslijedila nakon što su preliminarni rezultati u i bolnici „Rambam Medical Center“ pokazali da je petnaest od sedamnaest pacijenta s teškim oblikom COVID-19 otpušteno s liječenja dan nakon što su primili zadnju dozu terapije.

Rezultati su pokazali značajnu redukciju (za 40 posto) upalnih procesa u plućima i to u periodu prvih pet dana nakon zadnje doze lijeka. Uz to, primijećeno je da je u pacijenata i saturacija kisika povišena za 95 posto te da se funkcija pluća vratila na normalnu mjesec dana nakon liječenja. Slijedeća faza kliničkog istraživanja uključit će minimalno 50 oboljelih. Zanimljivo je da su rezultati koje su objavili izraelski naučnici gotovo identični onim koji je objavio prof.dr. Primorac sa hrvatskim i slovenskim saradnicima u „Croatian Medical Journal-u“.

Profesore Primorac, rezultati izraelskih kolega su vrlo ohrabrujući na tragu Vaših koje ste objavili u maju?

- U pravu ste, rezultati izraelskih kolega koristeći njihov proizvod „MesenCure“ ili preciznije, aktivirane mezenhimalne stromalne stanice su izvrsni, rekao bih identični onima koje smo mi objavili i predstavljaju značajan iskorak u liječenja pacijenta s teškim oblikom COVID-19 i razvijenim akutnim respiratornim distres sindromom (ARDS).

Često govorite o mezenhimalnim matičnim stanicama koje koristite u rutinskom radu. Kako se one mogu koristiti?

- U kliničkoj praksi danas najčešći način aplikacije mezenhimalnih matičnih stanica je lokalan, na primjer u zglob koljena pacijenta s osteoartritisom i tu uglavnom koristimo stanice koje su sastavni dio mikrofragmentiranog masnog tkiva. Drugi način aplikacije mezenhimalnih matičnih stanica koje dobivamo iz koštane srži je sistemski, odnosno putem venskog ili arterijskog puta kojeg smo koristili u liječenju pacijenta s teškom kliničkom slikom COVID-19.

Kakvi su rezultati Vaših istraživanja u liječenju osteoartritisa mezenhimalnim matičnim stanicama u Specijalnoj bolnici Sv. Katarina?

- Rezultati studija rađenih u Specijalnoj bolnici Sv. Katarina, sugeriraju da intra-artikularna primjena autolognog mikrofragmentiranog masnog tkiva koje sadrži mezenhimalne matične stanice, ali i niz drugih stanica kod pacijenata s osteoartritisom za posljedicu ima statistički značajno poboljšanje kliničkog statusa pacijenata u odnosu na početne rezultate. Dosadašnje kliničke studije koje provodimo, pokazuju da ovakav oblik terapije dovodi do povećanja razine glikozaminoglikana, ključnih molekula hijaline hrskavice, što posljedično prati smanjenje boli te poboljšanje pokretljivosti promatranih pacijenata. Upravo u području liječenja osteoartritisa mezenhimalnim matičnim stanicama, Specijalna bolnica Sv. Katarina pozicionirala se kao jedan od Evropskih lidera.

Šta su zapravo mezenhimalne matične stanice?

- Mezinhimalne matične stanice, koje neki zovu mezenhimalne stromalne stanice ili odnedavno „medicinal signaling cells“ pripadaju grupi pluripotentnih matičnih stanica, odnosno one se u laboratorijskim uvjetima mogu diferencirati (usmjeriti) u mnoštvo različitih stanica mezenhimalnog porijekla poput stanica hrskavice, koštanih stanica, mišićnih ili masnih stanica. Prijašnje studije u laboratorijskim uvjetima godinama su sugerirale kako je to njihov primarni mehanizam djelovanja kojim djeluju na regeneraciju različitih tkiva. Međutim, recentnija istraživanja (klinička i predklinička) ukazuju kako one učinak ostvaruju parakrine sekrecije bioaktivnih faktora u svoj okoliš, čime direktno utječu na ponašanje okolnih stanica u tom tkivu. Mezenhimalne matične stanice se mogu izdvojiti iz raznih tkiva, uključujući koštanu srž, pupkovinu, amnionsku tekućinu, masno tkivo, itd. Znanstvena istraživanja utvrdila su kako se ova vrsta stanica ne može transformirati u maligne stanice niti one mogu stimulirati malignu transformaciju stanica.

Što se tiče liječenja COVID-19 mezenhimalnim matičnim stanicama, napravili ste saradnju sa kolegama iz Slovenije?

- U pravu ste s kolegama iz Slovenije, tačnije iz „Educell-a“ i „Biobanke“, imamo sjajnu saradnju. Njihov tim stručnjaka za staničnu terapiju od 1997 upotrebljava i razvija najnaprednije tehnologije na području liječenja matičnim stanicama. Naši zajednički rezultati sugeriraju golem učinak mezenhimalnih matičnih stanica u liječenju akutnog respiratornog sindroma (ARDS), koja se pojavljuje kod bolesnika s teškom kliničkom slikom COVID-19.

Liječenje pacijenta u Splitu

Tokom liječenja pacijenta u Splitu koji je imao teški oblik COVID-19 te uz to i akutni respiratorni sindrom (ARDS) radili ste sistemsku aplikaciju stanica od donora?

- To je bilo moguće jer mezenhimalne matične stanice ne posjeduju glavni sustav tkivne snošljivosti MHC II putem kojeg se predočuju stanični antigeni CD4+ limfocitima, a kojim se potiče produkcija odgovarajućih protutijela. Zbog te je činjenice uvelike olakšana njihova transplantacija, jer posjeduju tzv. imunoprivilegirani status, odnosno one se mogu transplantirati između ne srodnih donora.

Izgleda da je kod COVID-19 zapravo pretjerana imunosna reakcija našeg organizma glavni razlog nastanka oštećenja organa i posljedično razvoja ARDS?

- Tačno, reakcija našeg imunosnog sustava u srazu sa SARS-CoV-2 može postati nekontrolirana i prekomjerna što predstavlja glavni čimbenik pokretanja kaskade promjena koje mogu dovesti do sistemskog multiorganskog oštećenja i u konačnici do akutnog resporatornog distres sindorma (ARDS). ARDS predstavlja difuzno i upalno oštećenje pluća te povećanu propusnost krvnih žila. Jedan od mehanizama nastanka ARDS prvenstveno je vezan uz djelovanje citokina. Naime, zbog aktivacije alveolarnih makrofaga i drugih upalnih stanica poput leukocita, oslobađa se niz pro-upalnih spojeva koji oštećuju endotel kapilara kao i epitel alveola te posljedično zahvaćaju međuprostor između plućnih aleveola i krvnih žila (intersticij). Na žalost ovakav proces može progredirati brzo te ARDS može dovesti do životne ugroženosti pacijenta.

Možete li u kratko opisati zahvat koji ste radili u Splitu?

- U prikazu slučaja COVID-19 bolesnika objavljenog u CMJ-u, detaljno se opisuju sve faze liječenja standardnim terapeutskim postupcima. Usprkos kvalitetnoj i pravovremenoj skrbi, pacijent je razvio tešku kliničku sliku COVID-19 s akutnim respiratornim distres sindromom, nakon čega je intubiran i stavljen na respirator. Budući da su sve dostupne terapijske opcije bile iscrpljene te s obzirom na opsežnost upalnih promjena koje su zauzimale gotovo cijela pacijentova pluća, nadležni liječnički tim odlučio je pokušati pomoći pacijentu primjenom mezenhimalnih matičnih stanica. Nakon pribavljanja potrebnih suglasnosti uključujući i ono od obitelji pacijenta, odobrenja Etičkih povjerenstava, započela je sistemska (intravenozna) aplikacija alogenih (od imunosno neistovjetnog donora) mezenhimalnih matičnih stanica (MSC), prethodno izdvojenih iz koštane srži zdravog donora i uzgojenih u laboratorijskim, strogo kontroliranim uvjetima sukladno regulativi Evropske Unije. Postupak transplantacije mezenhimalnih matičnih stanica rađen je tri puta u razmaku od nekoliko dana, a tijekom svakog postupka ordinirano je 106 mezenhimalnih matičnih stanica/kg pacijenta. Nakon postupka transplantacije mezanhimalnih matičnih stanica kliničko stanje bolesnika se značajno popravilo te je nedugo nakon primjene treće doze mezenhimalnih matičnih stanica bio skinut s respiratora te zatim prebačen s intenzivne skrbi na regularni odjel. Povoljne promjene u kliničkoj slici pacijenta bile su praćene i mjerenjem ciljanih biokemijskih biljega. Nakon uspješnog bolničkog liječenja pacijent je otpušten na kućno liječenje gdje uspješno nastavlja svoj oporavak bez značajnih nuspojava na primijenjenu terapiju. Ne zaboravimo, radi se o jednom pacijentu i za definitivne zaključke potrebno je napraviti kliničku studiju na većoj populaciji s ciljem utvrđivanja djelotvornost primjene mezenhimalnih matičnih stanica.

Izraelski, ali i Vaši rezultati sugeriraju iznimni terapeutski učinak ovih stanica. Na čemu je zasnovan?

- Nakon sistemske primjene mezenhimalnih matičnih stanica intravenoznim putem, najveći broj stanica ostane zarobljen u plućnim kapilarama, što je povoljno svojstvo s obzirom na njihovo lokalno djelovanje. Ono što znamo je da mezenhimalne matične stanice izazivaju snažan protuupalni učinak putem sekrecije protuupalnih citokina i kemokina poput IL-10, TGF-beta, prostaglandina E2 (PGE2) i drugih. Uz to stanice također pospješuju regeneraciju tkiva uključujući i regeneraciju epitela i endotela krvnih žila, čije je oštećenje u oboljelih od COVID-19 ključan razlog sustavnog oštećenja tkiva te sprečavaju apoptozu (programiranu smrt stanica) te ožiljkavanje. Navedeni učinak ostvaruje se putem brojnih faktora uključujući EGF, KGF, HGF, VEGFA, PGE2, itd. Osim toga, mezenhimalne matične stanice imaju jak antibiotski učinak posredstvom „prirodnog antibiotika“, molekule LL-37. Posebno značajna je njihova uloga u indukciji promjene fenotipa tkivnih makrofaga iz proinflamatornog M1 fenotipa u tzv. anti-inflamatorni M2 fenotip makrofaga, čija je uloga ključna, između ostalog i u tkivnom popravku.

Logičan terapeutski učinak

U raznim studijama se ističe da je ARDS (koji nastaje zbog prejakog imunosnog odgovora pacijenta) jedan od glavnih krivaca za teške kliničke slike i često fatalne posljedice COVID-19 bolesti?

- U pravu ste, te je stoga i logičan terapeutski učinak mezenhimalnih matičnih stanica na rješavanje problema presnažnoga imunosnog odgovora kod pacijenata sa COVID-19. Zbog imunomodulatornog svojstva kojim vrlo učinkovito suprimiraju upalu, sprječavaju destrukciju i ožiljkavanje tkiva te potiču stanice na regeneraciju, mezenhimalne matične stanice prema našim rezultatima, ali i rezultatima drugih kolega pružaju jedinstveno oružje u borbi s COVID-19 koje pruža nadu najtežim pacijentima.

Bili ste među prvima koji su uspješno primjenili ovu metodu liječenja COVID-19 bolesnika, a koja može suštinski promjeniti način liječenja oboljelih od COVID-19. Kako dalje?

- Odlično je što su se našim nastojanjima pridružili i drugi te se trenutno u svijetu provodi preko 70 kliničkih ispitivanja s ciljem utvrđivanja sigurnosti i učinkovitosti sistemski apliciranih mezenhimalnih matičnih stanica pri liječenju COVID-19 pacijenata s teškom kliničkom slikom. Nedavno objavljena meta-analiza u časopisu „Stem Cells Translational Medicine“ je pokazala da u svim obrađenim kliničkim studijama, sistemska aplikacija mezenhimalnih matičnih stanica nije rezultirala nikakvim značajnim nuspojavama, dok su eventualne blage nuspojave spontano nestale. Optimistični su podatci o boljem preživljenju pacijenata kojima su ordinirane mezenhimalne matične stanice u usporedbi sa kontrolnim skupinama te kraće vrijeme oporavka. Navedeno opažanje pripisuju se imunomodulatornom i protuupalnom djelovanju mezenhimalnih matičnih stanica, koje se prati nakon aplikacije u vidu pada biomarkera upale (C - reaktivnog proteina, interleukina 6, broja bijelih krvnih stanica i dr.). Ipak najvažnije je to da su sve dosadašnje studije utvrdile pa i nedavna meta-analiza na 2.696 pacijenata da je intravaskularnu aplikacija mezenhimalnih matičnih stanica potpuno sigurna za kliničku primjenu. Sad je došlo doba da se u Hrvatskoj naprave šira ispitivanja kako bi se aplikacija mezenhimalnih matičnih stanica uvela u rutinsku kliničku praksu za liječenje COVID-19 pacijenata s teškim akutnim respiratornim distres sindromom i drugim komplikacijama vezanim uz ovu bolest, sukladno sa smjernicama dobre kliničke prakse. Preduvjeti za izdavanje suglasnosti za primjenu ovog postupka od strane regulatornih tijela poput HALMED-a i EMA-e su završene kliničke studije na većoj populaciji s ciljem utvrđivanja sigurnost i djelotvornost primjene mezenhimalnih matičnih stanica.

Oko Vaših rezultata vlada golemi interes, a upravo ste pozvani da napišete pregledni članak za ugledni naučni časopis, vezano uz učinak mezenhimalnih matičnih stanica u liječenju oboljelih od COVID-19 s teškom kliničkom slikom.

- COVID-19 je postao globalni problem i logično je da se pokušava pronaći najbolji i najučinkovitiji postupak kako bi zaustavili širenje SARS-CoV-2 te razvili optimalne terapeutske postupke u njegovom liječenju. Naši rezultati, ali i rezultati drugih kolege sugeriraju golemi potencijal mezenhimalnih matičnih stanica u liječenju najtežih oblika COVID-19. Osim toga, svi koji smo u ovoj problematici duboko smo uvjereni da bi rezultati liječenja ovom metodom bili optimalni kad bi liječenje mezenhimalnim matičnim stanicama uključili u ranijoj fazi, prije pojave akutnog resporatornog distres sindroma, kad bi zapravo njihov imunomodulatorni, protuupalni i regenerativni učinak došao do punog izražaja.